Äußerlich war das Leben des Philosophen von der Endphase des Untergangs von Byzanz (1453) geprägt. Als Berater der Kaiser und Despoten nahm er an den Entwicklungen aktiv Anteil. Aber er fasste den Zusammenbruch des byzantinischen Reichs und den Sieg der Muslime anders auf als seine orthodoxen Mitbürger, denn er war nicht wie sie im christlichen Glauben verwurzelt, sondern eben im Platonismus.

Nach seiner Überzeugung war der christliche Staat ebenso wie auch der islamische eine historische Fehlentwicklung und dem Untergang geweiht, und die Zukunft gehörte einem neuen, nicht mehr christlichen, sondern an die klassische Antike anknüpfenden griechischen Staat.

Dieser künftige Staat sollte sich an platonischen, pythagoreischen und zoroastrischen Prinzipien orientieren. Ein im Sinne der Platoniker aufgefasster antiker Polytheismus mit Zeus als höchstem Gott sollte an die Stelle des Christentums treten.

Dafür entwarf Gemistos sogar eine detaillierte Liturgie.

Er nahm an, dass die Götter untereinander völlige Harmonie wahren, also nicht wie bei Homer Konflikte austragen, und dass sie sich freiwillig in ein hierarchisches System einordnen, das den Menschen zum Vorbild dient.

Philosophisch betrachtete er die Götter anscheinend als Repräsentanten von ihnen jeweils zugeordneten Prinzipien, wie Einheit (Zeus) und Vielheit (Hera).

Wie Platon, aber in scharfem Gegensatz zum Christentum, hielt Gemistos das Weltall für anfangslos und unvergänglich und nur in einem übertragenen, nicht zeitlichen Sinn von Zeus „geschaffen“.

Hinsichtlich der Seele vertrat er die platonische Seelenwanderungslehre. Er fasste aber das Dasein der Seele in der materiellen Welt nicht als Strafe oder Unglück auf, sondern bejahte es als notwendig, sinnvoll und unabänderlich. Er nahm also kein für die Seele erreichbares Jenseits, keine Erlösungsperspektive an.

Mit diesen außerordentlich kühnen, angesichts der damaligen Machtverhältnisse utopisch anmutenden Ideen erweist sich Gemistos als einzigartige Erscheinung unter den Gebildeten seiner Zeit.

Den kirchlichen Lehren mehr oder weniger entfremdete, antiken Vorbildern nacheifernde Humanisten gab es auch unter den lateinischsprachigen Gelehrten des Westens, aber keiner hat so radikal wie Gemistos mit den kirchlichen Dogmen gebrochen.

Zu seinen antikirchlichen Thesen gehört auch die Lehre vom ethischen Recht auf Suizid, die er nachdrücklich vertrat.

Er ging von einer Urreligion der Menschheit aus, aus der nach seiner Ansicht durch Verfälschung der ursprünglichen Wahrheit die unterschiedlichen Religionen und Bekenntnisse seiner Zeit entstanden waren.

Diese Haltung trug Gemistos die erbitterte Feindschaft des Klerus ein. Verfolgung wegen Häresie drohte Gemistos aber nicht; offenbar waren seine kirchlichen Gegner wegen seines hohen Ansehens am Hof außerstande, gegen ihn einzuschreiten. Außerdem wurde sein radikalstes antichristliches Spätwerk erst nach seinem Tod bekannt, dann freilich verbrannt, weshalb nur Fragmente erhalten sind.

Die meisten seiner griechischen Schüler waren ebenso wie seine Bewunderer unter den westlichen Gelehrten gemäßigte Humanisten, die seine antichristlichen Thesen nicht übernahmen.

Zu seinen Schülern zählte etwa auch Bessarion. Beeinflusst wurden von seiner Verfassungstheorie möglicherweise auch Erasmus von Rotterdam und Thomas Morus.